隨著兒童藥物臨床研究的開展，適用于兒童的藥物臨床試驗設計和評價方法正在不斷探索和改進。康芝藥業作為國內唯一一家專注兒童大健康的上市企業，一直致力于推動兒童安全用藥的發展。

繼國際著名定量藥理學專家、美國紐約州立大學布法羅分校的William J. Jusko（杰柯）教授、Donald E. Mager（夢哲）教授到訪康芝藥業，共同探討了關于“定量藥理學在兒童藥物研發的應用及發展趨勢”之后，近日，Jusko教授實驗室博士生發表了《定量藥理學概論》，并授權康芝藥業優先轉載。《定量藥理學概論》概括介紹了定量藥理學所代表的學科范式、定量藥理學的目標、PK的研究范式、PD的研究范式、定量藥理學的未來等（原文轉載附后）。

兒童合理用藥是擺在世界各國臨床藥理學工作者、兒科醫生和兒藥研發者面前一個亟待解決又懸而難決的課題。兒童不是縮小的成人,決定兒童藥物效應的因素不僅多元而且復雜。面對兒童用藥長期存在種類匱乏、劑型較少、用法不明、研發滯后等問題，康芝藥業積極倡導藥物研發者運用新技術、新思維與新方法降低研發成本,縮短研發周期, 不斷助力中國兒童用藥安全進一步發展，共同保障兒童群體健康成長。

定量藥理學概論

1、定量藥理學所代表的學科范式

定量藥理學所代表的學科范式是：用微分方程刻畫世界的運行軌跡。

為刻畫某個自然現象，靠一個微分方程往往不夠，而需要一個系統。這個系統既有很多微分方程，也有很多非微分方程。系統里有若干參數可供調節，就像控制面板上的旋鈕和開關。

理論上，透過這樣的系統，參數空間向數據空間所作的映射，便是世界的運動軌跡。考慮到我們觀測的數據含有擾動，因此這種映射與逆映射的關系可以概括為概率論與統計學，或模擬仿真與貝葉斯推斷。

本文采用貝葉斯派，我們把所有涉及頻數派的內容認為是“頻數派作為先驗的貝葉斯派”——即在貝葉斯推斷中，只需采用某種特定先驗，也可以得到與頻數派一樣的結果，由此把頻數派納入貝葉斯派。

對于工程學來說，比如航空航天、車輛工程，因為系統是人造的，所以里面的微分方程和系統參數可認為是已知的，因此模擬仿真——從調試好的參數產生逼真的數據，是工程學的家常便飯。除了逆向工程，不太會有貝葉斯推斷的需要。

但對于自然科學來說，比如生物、物理、化學，系統是黑箱。我們只能通過觀察系統的輸出數據，揣測“上帝的設計”，因此從數據推測參數的貝葉斯推斷是常見的科研場景。

定量藥理學中的貝葉斯推斷：根據數據提出微分方程并估計系統參數，對象從個體水平到群體水平。

通過數據空間和參數空間的來回搗騰，人類對世界的認知不斷深化。值得一提的是，大自然的系統大多是非線性的，而非線性系統的參數估計是非線性優化，這是一門永無止境的藝術。因此，我們說追求真理的過程是永無止境的。

2、定量藥理學的目標

定量藥理學的目標是對藥理作用定量，分為兩個層面：

·對藥物的有效成分定量（簡稱PK）；

·對藥效定量（簡稱PD，也包括毒效）

一般認為，有效成分是藥效的驅動力，因此PD通常指的是量效關系（簡稱ER）研究。有了PK和PD就可以進行聯合分析

聯合分析記為PK/PD：先由PK得到有效成分濃度隨時間的變化，再由PD得到量效關系，最后進行函數復合，得到藥效隨時間的變化。

3、PK的研究范式

PK的研究方法通常為：

1.測定藥物從進入到排出個體的生物轉化（biotransformation）全過程；

至少包括主要的代謝（metabolism）和排泄（excretion）過程

2.鑒定藥物及其生物轉化中間體的有效成分；

3.測定體內有效成分的時空濃度；

4.提出微分方程并估計系統參數

經典PK理論是房室模型。房室模型參數少，參數估計的穩定性強，并且只需要血藥濃度。近來，生理藥理學（簡稱PBPK）理論得到發展，其由菲克定律解釋血液循環系統與各器官間的藥物傳輸，能刻畫器官水平的藥物濃度。但隨著模型參數增多，即便有各器官的藥物濃度數據，也常常不能穩定地估計參數。因此藥理學家改用實驗手段測量部分系統參數，減少需要估計的參數數量，提升參數估計的穩定性。

4、PD的研究范式

PD的研究取決于研究者的觀測維度、臨床終點的選擇，其理論百花齊放的特點常常令初學者感到無所適從。

經典PD理論，力求建立簡單的量效關系，其系統參數少，參數估計的穩定性強。但往往缺乏物理的第一性原理，高度依賴個人經驗。

當前，系統藥理學（簡稱QSP）希望從亞細胞水平建立量效關系，即便只能做似是而非的模擬仿真，也往往十分復雜，令人不知所云。

5、定量藥理學的未來

定量藥理學的目標是對藥理作用定量。對藥物作用機理的探究，無疑會從宏觀走向微觀。

我們知道，成功的新理論應當兼容成功的舊理論，并把舊理論作為新理論的特例——比如牛頓力學是廣義相對論的特例。

從PK理論的角度看，如何將房室模型作為PBPK的先驗，進而使PBPK的參數估計更為穩定，是很好的問題。此前最接近的討論是器官合并（lumping），即探討怎樣把多個類似的器官合并成一個大器官，從而簡化PBPK。

從PD理論的角度看，QSP與經典PD理論存在鴻溝。顯然，當前QSP理論試圖跳過經典PD理論，直接把微觀描述作為起點，這樣的做法是否科學尚存疑。

定量藥理學的本質困難在于非線性優化。當尺度從宏觀邁向微觀，系統的復雜度驟然升高，非線性優化就近乎不可能。如果我們能以宏觀描述作為起點，利用經典PKPD理論參數數量少、參數估計穩定性強的優點，向微觀世界延展下去，保證宏觀和微觀描述的等價性、一致性，從而對復雜系統實現層級化描述，那么我相信就能克服這樣的本質困難。